paznokcie u nóg żelowe ad 5

Ten stopień niezależnej od ligandu konstytutywnej aktywacji był niższy (P <0,001) niż ten powodowany przez mutację H223R (67,2 . 3,5 pmola na studzienkę na 15 minut) .16 Maksymalna kumulacja cyklicznego AMP w odpowiedzi na PTH lub PTHrP była wyższe w komórkach wyrażających receptory z mutacją T410P niż w tych z receptorami zawierającymi mutację H223R. Podstawowa akumulacja fosforanu inozytolu była podobna w komórkach wyrażających dzikiego typu i zmutowane receptory PTH-PTHrP. W przeciwieństwie do komórek wykazujących ekspresję zmutowanego receptora H223R, komórki wykazujące ekspresję zmutowanego receptora T410P miały zwiększoną akumulację fosforanu inozytolu, gdy były stymulowane przez PTH lub PTHrP. Wersja mutanta receptora T410P ze znacznikiem epitopowym wykazała jedynie 31 . 4 procent maksymalnej ekspresji na powierzchni komórki, która jest nieco niższa niż ta poprzednio opisana dla komórek wyrażających zmutowany receptor H223R. 16 Scatchardowa analiza wyników z komórek wyrażających dziki typu lub zmutowane receptory PTH-PTHrP bez znacznika epitopu hemaglutyniny potwierdziły, że liczba zmutowanych receptorów na komórkę stanowi jedną trzecią do jednej piątej liczby receptorów typu dzikiego (dane nie przedstawione). Pomimo tych obniżonych poziomów zmutowanych receptorów na powierzchni komórki, maksymalne specyficzne wiązanie wyznakowanego radioaktywnie PTH do typu dzikiego i zmutowanych receptorów PTH-PTHrP było podobne (HKrk, 14,3 . 4,5%, HKrk-H223R, 17,4 . 0,7% i HKrk -T410P, 13,0 . 3,6 procent). Zmutowane receptory wykazywały wyraźne powinowactwo do PTH i PTHrP, które były około dwa razy wyższe niż receptory typu dzikiego (HKrk, 10,3 . 4,8 nM, HKrk-H223R, 4,1 . 1,0 nM i HKrk-T410P, 4,0 . 0,5 nM).
Dyskusja
Heterozygotyczna mutacja receptora PTH-PTHrP, uprzednio opisana u jednego pacjenta z chondrodysplazą metadialną Jansena, została zidentyfikowana w genomowym DNA od trzech dodatkowych, niespokrewnionych pacjentów, ale nie u ich zdrowych krewnych pierwszego stopnia lub 45 zdrowych osób. W rodzinie 3 mutację stwierdzono u chorej matki i jej chorej córki, ale nie u zdrowego ojca. Podsumowując, odkrycia te sugerują, że choroba Jansena jest zwykle powodowana przez mutacje linii zarodkowej w genie dla receptora PTH-PTHrP i że choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, jak zaproponowano wcześniej.
Druga mutacja aktywująca w receptorze PTH-PTHrP, uprzednio wykluczona u 62 zdrowych osób, została zidentyfikowana u jednego pacjenta z chondrodysplazją metastelową Jansena (Pacjent 4). Zmutowana pozostałość, T410, jest zachowana we wszystkich członkach rodziny receptorów kalcytoniny i PTH u ssaków. 11 Ta reszta została również znaleziona w podobnej pozycji w receptorze .2-adrenergicznym, a zastąpienie jej innymi resztami skutkowało aktywacją konstytutywną. receptora.24
Mutacja T410P doprowadziła również do aktywacji receptora, która była niezależna od PTH i PTHrP. Ponadto, w porównaniu z receptorami PTH-PTHrP zawierającymi mutację H223R, te zawierające mutację T410P miały znacznie wyższą akumulację stymulowaną ligandem cyklicznego AMP i fosforanu inozytolu.
[przypisy: ambrisentan, alemtuzumab, dabrafenib ]
[przypisy: przetrwałe migotanie przedsionków, przewlekły katar krzyżówka, przewlekły nieżyt nosa krzyżówka ]